引言
记忆的形成涉及将情景特征结合成一个整体表征，情景记忆是在特定时空情景中发生的各种事件的集合，由多种感知觉特征组成，使用这些情景特征的部分组合会出现记忆的回忆。目前，情景记忆及其组成特点之间关系的神经基础还不清楚。虽然大量研究已证明一段完整记忆的再唤醒依赖于海马脑区CA3→CA1神经环路的编码，但目前尚不清楚完整情景记忆中特征性的“记忆碎片”存储在大脑哪些区域，对于这些特征线索如何驱动记忆再唤醒的神经生物学机制也不清楚。
为了深入了解这些问题，2022年7月13日洛克菲勒大学Priyamvada Rajasethupathy教授作为通讯作者在《Nature》在线发表文章“Prefrontal feature representations drive memory recall”，研究人员开发了一项行为任务，在该任务中，小鼠利用特征来回忆相关的情景记忆。当小鼠完成这项任务时，在海马进行纵向成像，并鉴定出整体情景而不是单个特征的强烈表征。为了识别为海马体提供特征输入的假定大脑区域，在行为期间对海马进行成像并抑制皮层。结果发现虽然抑制内嗅皮层导致海马广泛沉默，但抑制前额前扣带回导致情景神经元的高度特异性沉默，以及基于特征的回忆缺陷。随后，作者又开发了一种在行为过程中同时成像前扣带回和海马的方法，从而揭示了前扣带回特征强烈的群体水平表征在训练过程中是滞后于海马情景表征的，但在回忆过程中通过动态重组引导和靶向海马情景神经元群的招募。综上所述，本文提供了第一个关于情景特征在大脑中表征的位置，它们是如何出现的，以及它们如何访问长程情节表征来驱动记忆回忆的机制性见解。
结果
01
海马CA1脑区编码整体的情景记忆
研究人员首先利用“虚拟现实”（VR）技术设计一个无尽的走廊，并将小鼠头部固定在这个“无尽走廊”中反复体验三种随机出现的情景，每一种情景都由不同的特征线索（听觉A、视觉V、嗅觉O和触觉T）组成，在记忆训练过程中将这三种情景分别与小鼠的奖赏性、中性和厌恶性记忆相关联。随后将情景中的全部（AVOT）或部分（OT/AT/AOT）特征用于小鼠的记忆检索任务，结果发现情景中的全部或部分特征均可使小鼠成功提取出与之相关联的情景记忆，并且这种情景记忆的获得依赖于海马脑区。
接着研究人员使用GRIN透镜在体钙成像并结合双光子技术在小鼠记忆训练和检索任务中对背侧海马CA1区进行动态观察，结果发现在训练过程中对情景具有选择性反应的海马CA1神经元群体，在记忆检索特征线索出现时并没有强烈的反应。这说明海马脑区编码并储存的只是整体的情景记忆，而不是特征性记忆。
图1. 海马CA1脑区编码整体的情景记忆
02
前扣带回（AC）皮层编码特征性记忆的检索
通过病毒载体示踪技术发现投射到背侧海马CA1的两大脑区分别是前扣带回（AC）皮层和外侧内嗅皮层（LEC）。通过光遗传手段抑制AC或LEC脑区，发现抑制LEC脑区可致CA1脑区神经元的广泛抑制，而抑制AC脑区则可选择性的抑制CA1脑区中与情景记忆特征相关的神经元，说明特征性记忆的检索依赖于AC脑区，而不是LEC脑区。
为了确认AC是否确实编码了特征线索的记忆信息，研究人员通过纵向双光子成像技术在小鼠记忆训练和检索过程中对AC脑区进行连续成像，观察发现在训练阶段AC神经元表现出显著的情景选择性的激活，而在记忆检索阶段AC脑区在特征选择性的时候被显著激活，而不是整体的情景选择性。
图2. AC编码特征性记忆的检索
03
AC的特征表征和CA1的情景表征的动态互作促进记忆检索
为了研究在记忆检索过程中AC的特征线索如何激活并与海马所编码的整体记忆相互作用，研究人员开发了一种双GRIN透镜，结合双光子成像技术可实现同时对AC和CA1脑区的神经元活性的动态成像。
研究发现在训练阶段，CA1脑区中编码情景记忆的神经元激活先于AC脑区，并进一步促进AC中编码特征的神经元的激活。而在记忆检索阶段则是AC中编码特征的神经元先激活，随后促进CA1中编码整体情景记忆的神经元激活，说明在记忆检索过程中存在自上而下的AC→CA1神经元群间的动态互作。
图3. AC特征表征和CA1情景表征的动态互作促进记忆检索
结论
本文研究人员运用双GRIN透镜对记忆的不同阶段不同脑区的神经元同时进行成像，结合光遗传学技术对编码记忆的神经元群进行操控，发现AC脑区中的神经元群可编码情景记忆中的具体特征信息，这些特征表征在记忆获得阶段滞后于海马的情景表征，但经过动态重组后在记忆检索阶段会先于海马的情景表征而出现。本文揭示了一条动态的海马—皮层通路在记忆获得和记忆检索阶段互作作用，为记忆相关疾病（如阿尔茨海默病）的临床治疗提供了新的方向。
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